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崇祯八年（1635年）五月，卢象升出任右副都御史、湖广巡抚，驻军襄樊，负责堵截农民军。随着农民军势力的增强，朝廷在八月设立了“五省总理”的职位，卢象升被任命为五省总理，统辖南直隶、河南、山东、四川、湖广五省军务，并被赐予尚方宝剑，与陕西三边总督洪承畴共同负责围剿农民军。卢象升提出了一系列策略，包括“平寇十要”和“三大机宜”，获得了朝廷的支持。

同年十一月，卢象升得知高迎祥、李自成等农民军欲侵犯显陵，遂迅速调兵追击至汝州。经过昼夜激战，卢象升的军队最终击败农民军，斩首数百，并俘虏多名敌军将领。十二月，农民军攻占光州南城，卢象升率军追至信阳，在确山再次击败农民军。基于这些战绩，卢象升被崇祯帝委以更大的责任，管理山西、陕西军务，并成为“七省总理”。在此期间，卢象升以身作则，鼓舞士气，得到了将士们的拥护。

崇祯九年（1636年），卢象升在凤阳召集众将，提出了改革军饷供给、调整兵力部署等建议，针对当时存在的问题提出了具体的解决方案。高迎祥、李自成等农民军攻陷含山、和州，进围滁州。卢象升派遣总兵祖宽等人连夜支援，并亲自率领杨世恩的部队分道进击，在滁州城东五里桥与农民军激战，成功击败农民军，斩杀敌军将领摇天动。二月，卢象升的部队在龙山谷熟集遭遇农民军，虽遭受一定损失，但农民军也被迫转移至登封与伊洛、嵩山一带的农民军会合。

在南阳，卢象升制定了详细的作战计划，派遣祖大乐守汝宁、祖宽守邓州，并亲自率军追击李自成。但由于其他将领的失误，农民军得以逃脱并进入郧阳山区。卢象升随后组织了新的围剿行动，但辽东骑兵在险要地带作战不利，加之军饷短缺，使得局面变得复杂。在此背景下，卢象升与洪承畴商议后，决定将辽东骑兵调往关中地区，以适应更广阔的战场环境。

六月，农民军攻破郧西诸县，进攻襄阳，王梦尹向卢象升求援。卢象升随即渡过淅河，南下湖广，继续追剿农民军，并对唐王府的不法行为进行了参劾。

四、镇守宣大

崇祯九年（1636年）六月，清军第四次入塞劫掠，威胁京师，史称“丙子之变”。卢象升奉调入京勤王，九月抵达京城时，清军已经撤退。卢象升随即出塞，成功解救了七千多名被俘虏的民众，并在木叶山与清军交锋后返回。鉴于卢象升在之前的军事行动中表现出色，崇祯帝决定让他取代梁廷栋，负责镇守宣府、大同一带。九月二十二日，卢象升被任命为宣大总督，兼任兵部左侍郎、都察院右佥都御史，并第二次被赐予尚方宝剑。卢象升于十月初一日在居庸关正式就任，之后驻扎在阳和（今山西阳高）。

卢象升到北方后，河南、湖广一带的农民军趁机迅速发展，但这并未影响他在宣大地区的军事部署。上任后，卢象升大力推行屯田政策，甚至亲自参与耕种以鼓励农民。在他的领导下，军屯面积达到了三十万亩，储存了二十多万石谷米，并额外储备了四万多石谷物。这些成就得到了崇祯帝的高度赞赏，他指示其他边疆重镇效仿宣府和大同的做法。

卢象升还改变了以往封疆大吏出行时清道的传统做法，选择微服巡边，直接从基层士兵那里获取关于边防的真实信息，以便做出更精准的决策。此外，他还开放了杀胡口等处的马市，从卜（土默特）、哈（喀尔喀）等蒙古部落购买战马，并试图利用这些部落的力量来牵制清朝，以增强边防实力。

崇祯十年（1637年）春天，卢象升听说宣府地区出现战警，当即在夜间骑马赶往天城。此时，各地的战报不断传来，报告称蒙古首领乞炭率领的骑兵横排四十里大举而来。卢象升判断这是大规模的入侵，并推测敌军可能是想向东侵犯云阳、晋阳，诱使宣府的明军集中于此，然后趁虚而入。据此，他命令云阳、晋阳的部队按兵不动，自己则带领部队驻扎在右卫，告诫边防官员不要轻易开战。

与敌人相持了一个月后，卢象升认为敌军已经懈怠，可以发起反击。他通过侦察发现敌军距离防护墙只有六十里，于是秘密调集云阳部队西进，宣府军队东进，自己则亲自率领部队坐镇子午，从羊房堡出发，约定了决战的时间。乞炭得知卢象升的部署后，立即撤退。卢象升在阳和驻军，使乞炭不敢再来骚扰边界。

五、主战抗清

崇祯十一年（1638年）二月，皇太极亲征骚扰归化城的喀尔喀蒙古札萨克图汗素巴第，并在途中向明朝边臣致书要求“讲和开市”。卢象升对此坚决反对，强调“他夷可抚，东虏断断不宜轻抚”，并对皇太极严阵以待。同年四月十八日，卢象升的父亲卢国霦在阳和探望卢象升后返乡途中去世。五月，卢象升得知父丧的消息，悲痛欲绝，连续上书七次，请求丁忧守制。崇祯帝批准了他的请求，并任命原来的宣府巡抚陈新甲为新的宣大总督，令卢象升穿着丧服等待交接。七月，崇祯帝晋升卢象升为兵部尚书，继续负责防秋重任。