1853年3月31日，罗大纲与副将吴如孝接到了从水路攻取镇江的命令。镇江，这座位于长江与运河交汇处的古城，因其特殊的地理位置而成为了南北要冲和南京的东南门户，历来都是兵家必争之地。

面对如此重要的战略要地，罗大纲展现出了卓越的军事才能。他率领水军顺利攻占了镇江，并立即着手加强防御。他依托北固山的险要地势，傍着长江和运河，新筑了长达6里的城墙，并建造了6座炮台。同时，他还积极备战，广积资粮，为即将到来的清军反扑做好了充分的准备。

在接下来的五六月间，清军多次来犯，但都被罗大纲指挥的守军击败。由于战功卓着，罗大纲被晋升为殿左五检点。7月，罗大纲更是奇袭了北门外和东门外的清军敌营，使得清军“环城七营皆尽”，从而彻底稳定了镇江的局势。为此，罗大纲再次获得晋升，成为了 冬 官 正丞相。

在镇江期间，罗大纲不仅注重军事防御，还非常关注社会秩序的恢复和经济生活的正常化。他严格执行圣库制度，要求百工归衙，并建立了男馆和女馆来管理民众。同时，他还动员百姓量力捐献军需物资，并实行平买平卖的政策来保障民生。

然而，罗大纲在镇江的某些行为也引起了争议。为了贯彻拜上帝会独尊上帝、罢黜诸神的宗旨，他下令火烧了金山寺、甘露寺等寺庙。

六、九江之战

咸丰三年（1853年）10月，为响应太平军的西征计划，罗大纲与吴如孝督师从江南、江北两门出击，声援西征的太平军。在田家镇战役中，武昌同知劳光泰所招募的潮勇多数归顺了太平军，杨秀清于是将这些归顺的士兵交由罗大纲统带，并赋予他在镇江较大的自主权。

次年3月，罗大纲被调回南京，与胡以晃一同进攻安徽的和县与庐州（今合肥）。4月，他又奉命接替秦日纲镇守安庆。在接下来的几个月里，罗大纲接连攻占了安徽的建德、东流以及江西饶州的石门等地。

到了12月10日，罗大纲（此时已升任为冬官丞相，功勋加一等）得知田家镇失守的消息后，立即从饶州率领轻骑，经由都昌沿陆路赶到九江，援助正在那里作战的燕王秦日纲的西征军。在小池口孔垄驿，罗大纲与湘军水师展开了激战。由于安庆的太平军及时赶来增援，他们成功地大败了清兵，并摧毁了其营盘。

咸丰五年（1855年）初，曾国藩的湘军逼近九江，罗大纲率军与翼王石达开的大军相互配合，采用诱敌深入、分割聚歼的策略，成功地将湘军水师引入了鄱阳湖。在2月11日的夜半时分，石达开自九江、罗大纲自小池口共同率领百余只轻舟，对湘军水师发动了奇袭，焚烧了湘军的百余艘战船，并俘获了曾国藩的座船。曾国藩在逃入罗泽南军营后，曾一度想要投水自杀，但被罗泽南制止。这一战役极大地削弱了湘军的气焰，对太平军三克武昌、稳定皖赣基地起到了积极的作用。

此后，罗大纲虽然偶尔返回南京，但大部分时间都坚持在皖赣一带作战。1855年8月，在芜湖战役中，罗大纲不幸受伤。10月，他撤兵回到天京（南京），但因伤势恶化，医治无效，于当月病逝于天京，享年51岁。他死后被洪秀全追封为“奋王”，以表彰他一生的战功和贡献。